“计算机怎么辅助抗病毒药物研发”

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许多人认为药物的开发只能在穿着白大褂的实验室进行。 近年来，随着计算机硬件、专业软件的迅速发展，计算机辅助药物设计的做法越来越成熟，其应用大大加快了新药开发的速度和效率，成为现代药物开发的常规做法之一。 依靠这样的技术，研发人员不用离开家，也可以为寻找治疗这次病毒感染的潜在药物贡献自己的力量。

寻找重要的蛋白质

蛋白质是生命的物质基础，是构成细菌、病毒、动植物的所有细胞和组织的重要成分。 各种功能性蛋白质在机体中担任各部门的职务，维持着机体整体的正常运行。

以病毒为例，病毒是由核酸( dna或rna )和蛋白质组成的非细胞形态，介于生命体和非生命体之间不能自我复制和繁殖，寄生在活宿主细胞内，需要根据宿主细胞的原料、能量供给和场所完成自我复制和释放。

病毒的生命周期经过吸附、入侵、脱壳、生物合成、组装和释放等六个步骤，病毒的各类功能性蛋白质需要通过这些步骤分工确定，高度合作，完成从感染宿主细胞到复制病毒的整个周期 目前，研究人员从新型冠状病毒( 2019-ncov )中分离出orf1ab、s、e、m、n等10个基因组序列，编码各自对应的病毒蛋白质。

通过与同一冠状病毒sars病毒进行类比，可以合理推测新型冠状病毒基因编码的各种蛋白质的功能。 例如，orf1ab基因编码orf1ab聚合蛋白，参与病毒rna的转录和复制，具有蛋白酶、甲基转移酶等多种功能。 s基因编码冠状病毒的表面糖蛋白，也称为棘突蛋白，通过与人体内的ace2蛋白结合，直接介导病毒向宿主细胞的感染和融合，像冠状病毒一样分布在病毒的包膜上，取名为冠状病毒。 这些功能性蛋白质对病毒的感染和复制发挥重要意义，通过干扰单个或多个蛋白质的功能，抑制其活性，阻断病毒感染宿主细胞或在宿主细胞内自我复制的过程，从而发挥疗效。

计算机辅助药物设计的技术

因此，获取病毒蛋白的晶体结构后，可以基于对前期功能的了解，利用计算机辅助药物的设计技术，比较寻找潜在的有效药物。 那么，这个过程是怎么进行的呢？

在以外表取东西，以光滑柔软为美的今天，蛋白质表面的凹坑并不好看。 但是，正好这些坑洼洼的空腔，真是藏玄机的地方。

sars病毒orf1ab聚合蛋白的一部分，3c-like蛋白酶，也被称为mpro蛋白质。 这个蛋白质负责水解多肽，使之变成功能性的多肽，发挥各自的功能。 像做鱼的时候一样，用锐利的刀将鱼整体用鳞片擦掉污垢，分成鱼头、鱼身、鱼尾，分别像炖菜、红烧、蒸一样准备。 该蛋白酶的活性部位像这把菜刀的刀刃一样隐藏在蛋白质表面空腔(口袋)。

或者合成的具有生物活性的小分子与该活性部位的口袋很好地结合，抑制蛋白酶的活性，阻止多肽被切割成功能性多肽，阻止这些多肽在后续病毒的复制和感染中发挥作用。 将这把切好鱼的刀没收，或者给刀刃套上钝化的保护套，让这条鱼无法解决，也无法做后续的料理。

对于所有的蛋白质，寻找具有令人满意的生物活性的分子的过程，就像面对美丽的锁链，同样需要找到美丽的钥匙，并与之完全匹配一样。 计算机辅助药物的设计需要的是高效、低价的方法，基于蛋白质功能的事先理解和蛋白质结构的系统分解，用计算的方法判断蛋白质口袋中各种分子的结合强度和作用模式，从而判断蛋白质的功能抑制剂(或激动剂)

计算机辅助药物的发现

遗憾的是，近年来相关技术发展迅速，但要找到这样一把了不起的钥匙绝非易事。 新药从开发到上市，往往需要几十年的时间和几十亿美元。 不过，幸运的是，这几条链子有点像。 那个钥匙是共通的。 艾滋病蛋白酶的抑制剂可能作用于冠状病毒的蛋白酶，负责埃博拉和流感病毒的rna复制的rna聚合酶抑制剂可能作用于冠状病毒的rdrp。

针对急性暴发的疫情，从已经上市或已经临床上的旧药物中寻找合适的分子显然比从一开始就开发新分子具有时间特征。 采用计算机辅助药物的设计，根据称为分子对接的技术进行虚拟筛选，模拟病毒蛋白质口袋中各个老药分子的结合构象，用评分函数、自由能计算等方法判断其分子的理论结合强度，得出其分子为 例如，如果我们知道钥匙的结构，使用这样的技术，就不用把钥匙一次一次地插入钥匙孔，就能找到能打开钥匙的东西。 通过计算机模拟的分解方法，筛选几个最有可能解锁的密钥，测试这些密钥即可。

利用同源建模技术，我们甚至不知道目前病毒蛋白质这条链的结构，只需要蛋白质的氨基酸序列就可以建立病毒蛋白质结构的模型，并提出虚拟筛选工作。 据初步信息报道，2019-ncov病毒和sars病毒在基因组水平上的相似度只有70%，但实际上通过病毒蛋白质的序列比对，本次新型冠状病毒的一些重要蛋白质和sras病毒的氨基酸同源性能为95%。 因此，在蛋白质结晶结构数据库中，可以基于早期研究sras病毒时得到的sars病毒蛋白质的结晶结构，构建合理的2019-ncov相应蛋白质的结构。

因此，针对急性爆发的疫情，结构生物学等基础研究无法跟上的病毒毒性太大，实验室条件受限，符合生物安全要求的实验室太少，或者被测试分子太多，人员不足，价格过高，计算机辅助的方法是

(作者:钟科，中国科学院药物研究所博士)